Sibutramina w leczeniu otyłości

twojnajlepszyszpital.pl
twojnajlepszyszpital.pl

Stosowanie farmakoterapii – kapsułki i tabletki sibutramina – w określonych sytuacjach u osób z nadwagą i otyłością uzasadniają dowody pochodzące z badań epidemiologicznych, klinicznych i eksperymentalnych.

Przede wszystkim uświadomiono sobie, że otyłość to w znacznej mierze choroba uwarunkowana genetycznie. Dowodów na genetyczne uwarunkowanie otyłości dostarczyły wyniki badań duńskich analizujących zależność pomiędzy występowaniem otyłości u dzieci a masą ciała biologicznych i adopcyjnych rodziców. Wyniki badań wskazują na silną korelację pomiędzy klasą korelację pomiędzy klasą masy ciała (szczupły, średni, nadwaga, otyłość) osób adoptowanych a wartością wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) ich rodziców biologicznych. Nie obserwowano natomiast związku z BMI rodziców adopcyjnych. Ponadto stopień rozpowszechniania otyłości – zwłaszcza w krajach rozwiniętych - przyjmuje skalę epidemii, o wyrazistych tendencjach wzrostowych. Jednoznaczne określenie zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych powikłań związanych z otyłością (m.in. choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca typu 2) oraz korzyści wynikających nawet z umiarkowanej (5-10%) redukcji macy ciała spowodowały, iz terapia prowadząca do zmiejszenia i/lub kontroli masy ciała zajmuje silną i uzasadnioną pozycję wśród zaleceń wielu towarzystw licznych specjalności leczenia niefarmakologicznego. Na podstawie wyników 6 amerykańskich badań, z co najmniej 2,5 letnim okresem obserwacji, w których stosowano tradycyjne leczenie otyłości (dieta + terapia behawioralna), przyrost masy ciała wyniósł 61-86% pierwotnego zmniejszania w ciągu 2,5-3,5 roku i 75-121% po 5 latach.

Cechy optymalnego leku redukującego masę ciała

Północnoamerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Otyłością (NAASO, North American Association for the Study of Obesity) i Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) określiły jasne kryteria, jakie powinien spełniać przeznaczony do redukcji masy ciała lek, porządkująć tym samym ciągle niedostatecznie zdefiniowany rynek preparatów ułatwiających redukcję masy ciała. Najważniejsze cechy idealnego leku stosowanego w terapi otyłości to:

  • redukcja masy ciała o co najmniej 5%;
  • w pełni poznany mechanizm działania leku;
  • brak odległych powikłań związanych z zastosowaniem leku.
  • utrzymanie zredukowanej masy ciała w długotrwałych obserwacjach;
  • dobra tolerancja, brak lub rzadko występujące i ustępujące podczas leczenia działania niepożądane;
  • korzystny wpływ na współwystępujące w otyłości choroby (m.in nadciśnienie)i zaburzenia metaboliczne;

Sibutramina

Sibutraminę czyli główny składnik między innymi Zelixa wprowadzono w 1997 roku. Mechanizm działania prowadzący do redukcji macy ciała pod wpływałem sibutraminy odkryto w trakcie programu badawczego, którego celem było wprowadzenie do leczenia nowych leków antydepresyjnych hamujących wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. Nieoczekiwanym efektem terapii sibutraminą była zależna od dawki redukcja masy ciała. Mechanizm działania sibutraminy polega na hamowanie zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny, co prowadzi do zwiększonego stężenia tych amin w szczelinie synaptycznej. W przeciwieństwie do fenfluraminy i deksfenafluraminy sibutramina nie wykazuje istotnego wpływu na uwalnianie serotoniny i noradrenaliny z zakończeń nerwowych. Nie wpływa na aktywność oksydazy monoaminowej. Nie stwierdzono jej oddziaływania na receptory adrenergiczne, serotoninowe, muskarynowe, histaminowe oraz benzodiazepinowe. Zastosowanie sibutraminy powoduje zmniejszenie przyjmowania pokarmu, wywołując uczucie sytości wyrażone szybszym uczuciem „pełności”, prowadzące w efekcie do zakończenia jedzenia. Efekt ten jest wywołany poprzez synergistyczna interakcję zwiększonej aktywacji receptorów pobudzanych przez noradrenalinę, co hamuję ośrodek głodu oraz zwiększonej aktywacji receptorów 5-HT2 pobudzanych przez serotoninę, co z kolei wiąże sie z pobudzeniem ośrodka sytości. Fakt zwiększonego uczucia sytości występują w typowych porach dnia. Mechanizm obserwowanej pod wpływałem sibutraminy redukcji masy ciała wiąże się także z ośrodkowym pobudzeniem układu adrenergicznego i zwiększeniem wydatku energetycznego. Poprzez pobudzenie  receptorów beta3 adrenergicznych w brunatnej tkance tłuszczowej dochodzi do nasilenia termogenezy. W Polsce sibutramina jest dostępna w dawkach 10 mg i 15mg, przyjmowanych raz na dobę. Przy tych dawkach w dużych badaniach wykazano optymalny stosunek utraty masy ciała do ryzyka działań niepożądanych. Wśród dostępnych preparatów sibutraminy od grudnia 2006 roku w sprzedaży obecna jest również pierwsza polska sibutramina o nazwie handlowej Meridia.

Wpływ sibutraminy na zmniejszenie masy ciała

Skuteczność sibutramina w zmniejszeniu masy w zmniejszeniu masy ciała i utrzymaniu kontroli nad zredukowaną masa ciała wykazano w wielu randomizowanych badaniach. Uczestnicy tych badań rekrutowali się przede wszystkim spośród dorosłych osób z otyłością niezwiązaną z powikłaniami. W wielu badaniach uczestniczyli też pacjenci z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, chorzy na cukrzyce typu 2, z hiperlipidemia i zespołem bezdechu w czasie snu. W meta analizie 5 badań, w których sibutraminę stosowana przez okres 44-54 tygodni, średni spadek masy ciała wynosił 4,45 kg. Wykazano, że terapia z zastosowaniem sibutraminy wpływa na zmniejszenie macy ciała proporcjonalnie do dawki 10 mg i 15 mg odpowiednio o 6,1% i 7,4%, podczas gdy w grupie przyjmującej plcebo spadek masy ciała wyniósł 1,2%. Stosowanie sibutraminy zapobiega również przyrostowi masy ciała po uzyskaniu znamiennego jego spadku. W jednym z badań udowodniono, że dalsze stosowanie sibutraminy (przez 19 miesięcy) wiązało się z utrzymaniem istotniej różnicy masy ciała pacjentów w porównaniu z grupą, która otrzymywała placebo.

Wpływ sibutraminy na poprawę parametrów metabolicznych

Skuteczna redukcja masy ciała u chorych leczonych sibutramina wiąże się z poprawą parametrów gospodarki lipidowej oraz węglowodanowej. Wielkość korzystnego metabolicznego efektu zależała od stopnia uzyskanej redukcji masy ciała. W Metaanalizie 29 badań poddano ocenie wszystkie dostepne dane dotyczące wyrównania metabolicznego u pacjentów leczonych sibutramina. Wynika z nich, że szczególnie korzystny wpływ sibutraminy dotyczy wyrównania zaburzeń gospodarki węglowodanowej, a w zakresie gospodarki lipidowej obejmuje zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL.

Działania niepożądane

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania sibutraminy w pełni udokumentowano. Większość działań niepożądanych związanych z terapia sibutramina występuje na początku leczenia (w ciągu pierwszych 4 tygodni), a ich nasilenie oraz częstotliwość  zmniejsza sie z upływem czasu. Do najczęściej obserwowanych należą: suchość w jamie ustnej, zmęczenie, uczucie niepokoju, zaparcia, bezsenność, bóle głowy.

Wzrost wartości ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca

Stosowanie sibutraminy u osób otyłych wiąze sie z potencjalnym niewielkim wzrostem ciśnienia tętniczego (1,6 mm na Hg dla ciśnienia skurczowego i 1,8 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego) oraz przyspieszeniem częstości rytmu serca (1-5 uderzenia serca/min). Efekt ten występuje zarówno u osób z prawidłowymi wartościami ciśnienie, jak i z nadciśnieniem tętniczym.

W stosunku do placebo obserwowano nieznacznie częstsze wyśtępowanie utrzymujacych się podwyższonych wartości ciśnienia i tętna. W niedawno opublikowanej metaanalize 21 badań klinicznych wykazano niewielka różnicę działan niepożądanych pomiedzy grupę badaną a kontrolną.

W licznych badaniach wykazano korzystny wpływ istotnej redukcji masy ciała na wartości ciśnienia tętniczego oraz stężenie lipidów. W opublikowanej w 2003 roku metaanalize Netera obniżeniu masy ciała o 1 kg towarzyszył spadek wartości ciśnienia skurczowego o 1,05 mm Hg i rozkurczowego o 0,92 mm Hg. Na postawie powyższych danych eksperci wnioskują, że istotna redukcja masy ciała, pojawiająca się średnio po około 8 tygodniach terapii sibutramina, równoważy potencjalne działanie niepożądane, jakim jest początkowy wzrost ścieniania tętniczego i częstości rytmu serca. Ponadto uważa się, ze działanie sibutraminy jest wypadkową dwóch przeciwstawnych działań – obwodowego efekty sympatykomimetycznego i centralnego – sympatykolitycznego. Choć sibutramina może wywołać przejściowy wzrost ciśnienia poprzez stymulację obwodowego układu współczulnego, ostatnio pojawiły się dowody na to, ze lek ten wykazuje istotne działanie sympatykolityczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. U zdrowych osób po krótkotrwałej (1 dniowej) terapii sibutramina oraz u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym po 3 miesięcznej terapii obserwowano mniejsza reaktywność układu sercowo-naczyniowego (mniejszy wzrost i mnijsze oscylacje ciśnienia tętna) na typowe bodźce presyjne (uścisk dłoni, zanurzenie dłoni w wodzie z lodem, pionizacje) oraz większa wrażliwość baroreceptorów. Ten efekt został przez autorów nazwany ”klonidynopodobrym”, gdyż klonidyna, podobnie jak sibutramina, pobudza recepotory adrenergiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, obniżając w tym mechanizmie wartość ciśnienia tętniczego. Ten wpływ leku na współczulny układ nerwowy może być silniej wyrażony u otyłych pacjentów, u których juz w warunkach spoczynkowych obserwuje się wzmożona aktywację współczulną. Dotychczas brakuje jednoznacznych dowodów, że zmniejszeniu masy ciała w następstwie terapii sibutraminą towarzyszy redukcji śmiertelności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych. Od kilku lat trwa wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepa próbą Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial (SCOUT), w których bierze udział kilka tysięcy pacjentów z otyłościa i dużym ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego. Badanie zaprojektowano w celu długofalowej oceny incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych sibutramina. Większość ekspertów, autorów krajowych  wytycznych dotyczących lecenia otyłości, uważa obecnie, ze istnieją przekonujące dowody potwierdzające potencjalne długotrwałe korzyści leczenia sibutraminą w postaci dobrze udokumentowanego związku epidemiologicznego pomiędzy znamiennym spadkiem masy ciała, obniżeniem stężenia cholesterolu i wartości glikemii, a „zyskiem” w postaci zmniejszenia śmiertelności i częstości incydentów sercowo-naczyniowych.

Nadciśnienie płucne

Jak wykazano w analizie badań klinicznych oraz raportów dotyczących działań niepożądanych, stosowanie sibutraminy nie wiąże się w jakikolwiek sposób ze zwiększoną częstością występowania pierwotnego nadciśnienia płucnego. Dowiedziono, że w czasie 24-tygodniowej terapi sibutramina w grupie 106 osób nie nastapił istotny wzrost ciśenia w tętnicy płucnej,  wartości te mieściły się w granicach naromy i u żadnego z pacjentów nie osiągnieły poziomuu właściwego dla nadciśnienia płucnego.

Wady zastawkowe

Z dostępnego piśmiennictwa jednoznacznie wynika, że stosowaniu sibutramina nie towarzyszy zwiększona częstość występowania wad zastawek serca. W cytowanym wcześniej badaniu Huvena w trakcie 24-tygodniowej terapii pacjentów poddawano ocenie echokardiograficznej, podczas której nie obserwowano istnych zmian w obrębie zastawek mitralnej i aortalnej. W innych badaniach również potwierdzono bezpieczeństwo leczenia sibutraminą. W dwóch 6-miesięcznych próbkach klinicznych nie obserwowano zmian w obrębie zastawek podczas terapii sibutramina. Częstość występowania wad w obrębie zastawek mitralnej i aoralnej u 210 otyłych chorych na cukrzycę typu 2 w randomizowanej podwójnie ślepej próbie nie różniła się statystycznie.

Praktyczne zasady stosowania sibutraminy

Leczenie farmakologiczne nalezy rozważyć u chorych, u których wartość BMI przekracza 30kg/m2 lub u pacjentów z BMW przekraczającym 27 kg/m2, gdy współistnieją dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyc. Oczekiwane korzyści wynikające z włączenia leku powinny wyraźnie przewyższać ryzyko potencjalnych działań niepożądanych. Farmakoterapie nalezy włączyć, gdy konwencjonalne kompleksowe leczenie niefarmokologiczne w postaci diety niskokaloryczne, zwiększone aktywności fizyczne i modyfikacji zachowań okaże się nieefektywne – utrata macy mniejsza niż 5% wartości początkowej w okresie 3-6 miesięcy. Zarówno pacjent, któremu zaleca się leki odchudzające, jak i lekarz, który decyduje się włączyć taka terapię musza mięć świadomość, że otyłość to złożona choroba metaboliczna z wieloma konsekwencjami zdrowotnymi, która wymaga kompleksowego podejścia terapeutycznego z istotnym miejscem dla stosowania racjonalnej diety i odpowiedniej aktywności fizycznej.

Wskaźnikiem efektywności terapii z zastosowaniem sibutraminy jest stopień redukcji masy ciała. Początkowa utrata masy ciała przy dawce 10 m w okresie 3 miesięcznej terapii powinna wynosić więcej niż 5% wartości początkowej. Spadek masy ciała o mniej niż 2 kg po 3 miesięcznej terapii z zastosowaniem dawki 10 mg stanowi podstawę do odstawienia sibutraminy. Gdy osiągnięty efekt waha się między 2 kg a 4 kg dawkę można zwiększyć do 15 mg. Przy braku odpowiedzi po dalszych 3 miesiącach terapii lek należy odstawić.

Ze względu na potencjalny wzrost ciśnienia tętniczego i/lub częstości rytmu serca, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, koniczna jest kontrola ciśnienia tętniczego oraz tętna, zwłaszcza na początku terapii (do 8 tygodni). Wzrost ciśnienie (> 10 mm Hg) lub częstości rytmu serca (> 10 uderzeń/min) obserwowany podczas dwóch kolejnych badań kontrolnych wymaga redukcji dawki w przypadku terapi 15 mg lub zaprzestania terapii przy dawce 10 mg. Sibutraminy (Meridia 15, Reduce 15) nie powinno się stosować u osób z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (do czasu osiągnięcia  docelowych założeń leczenia). U pacjentów z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym udowodniono bezpieczeństwo i korzystny efekt stosowania sibutraminy skojarzonej z lekiem b-adrenolitycznym (metoprolol w dawce dziennej 25 mg), uzyskując istotny spadek masy ciała i utrzymując  dobra kontrole ciśnienia tętniczego, metoprolol zmniejszał istotnie częstość występowania i nasilenie objawów niepożądanych, w tym kołatania serca. Podobnie korzystny efekt uzyskano, stosując w terapii skojarzonej inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-converting enzyme) w monoterapii lub w połączeniu z diuretykiem tiazydowym.

Każdorazowo przed zastosowaniem sibutraminy należy przeanalizować wszystkie potencjalne przeciwwskazania do włączenia tego preparatu. Należą do nich: nadwrażliwość na składniki preparatu, otyłość wtórna (np. niedoczynność tarczycy), ciężkie zaburzenia łaknienia (anoreksja, bulimia), zaburzenia psychiczne, zespół Gelles de la Tourette’a, stosowanie inhibitorów MAO oraz innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, choroby tętnic ze zwężeniem ich światła, zaburzenia rytmu, choroby naczyniowe mózgu, nie poddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy, ciężka niewydolność wątroby lub nerek, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zatrzymaniem moczu, guz chromochłonny nadnerczy, jaskra z wąskim kątem przesączania, wiek powyżej 65 roku życia lub poniżej 18 roku życia, ciąża i okres karmienia, nadużywanie alkoholu lub narkotyków. Nad bezpieczeństwem stosowania sibutraminy czuwa Europejska Agencja ds. Oceny Produktów Medycznych (EMEA, European Medicines Evaluation Agency) oraz amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA, Ford and Drug Administration). Instytucje te po przeprowadzeniu przeglądu dostępnych danych wydały oświadczenie, że sibutramina jest lekiem skutecznym i bezpiecznym, zaś korzyści związane z jej stosowaniem są większe niż potencjalne działania niepożądane.

Podsumowanie

Zasadniczym celem zmniejszenia masy ciała jest korzystny wpływ na ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo naczyniowego i kontrole metaboliczną. Sibutramina jest dobrze przebadanym, nowoczesnym lekiem anorektycznym, skutecznie obniżającym masę ciała. Choć sibutramina w niewielkim stopniu może wpływac na zwiększenie ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca (szczególnie w pierwszych tygodniach terapii), efekt ten może być zrównoważony przez zmniejszenie aktywacji współczulnej w obrębie ośrodkowego układu nerwowego oraz poprzez towarzyszące zmniejszaniu masy ciała obniżenie wartości ciśnienia tętniczego. Stosowaniu sibutraminy towrzyszy też korzystny wpływ na wyrównanie metaboliczne (cukrzyca, dyslipidemia), a co sie z tym wiąże, możliwa staje się dalsza redukcja ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo naczyniowego. Międzynarodowi eksperci, w tym rygorystyczna FDA, uznają stosowanie sibutraminy jako bezpieczna i skuteczną metodę leczenia otyłości (dane z roku 2007). Należy zaznaczyć, że w związku z prowadzeniem do sprzedaży sibutraminy produkowanej w Polsce koszty terapii uległy znacznemu obniżeniu, co bez wątpienia poprawiło dostępność tej skutecznej terapii.

Tomasz Raczyk
O Tomasz Raczyk 255 artykułów
Nazywam się Tomasz Raczyk. Od lat moim zamiłowaniem jest medycyna alternatywna i filmowanie ptaków w przyrodzie. Ukończyłem studia medyczne z wynikiem bardzo dobrym. Obecnie piszę praca doktorską. W wolnych chwilach montuje filmy o przyrodzie.

Bądź pierwszy, który skomentuje ten wpis

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany.


*